Причины мутаций
Мутации делятся на спонтанные и индуцированные . Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около - на нуклеотид за клеточную генерацию .
Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома , возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды .
Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций - репликация ДНК , нарушения репарации ДНК и генетическая рекомбинация .
Связь мутаций с репликацией ДНК
Многие спонтанные химические изменения нуклеотидов приводят к мутациям, которые возникают при репликации . Например, из-за дезаминирования цитозина напротив него в цепь ДНК может включаться урацил (образуется пара У-Г вместо канонической пары Ц-Г). При репликации ДНК напротив урацила в новую цепь включается аденин , образуется пара У-А, а при следующей репликации она заменяется на пару Т-А, то есть происходит транзиция (точечная замена пиримидина на другой пиримидин или пурина на другой пурин).
Связь мутаций с рекомбинацией ДНК
Из процессов, связанных с рекомбинацией, наиболее часто приводит к мутациям неравный кроссинговер . Он происходит обычно в тех случаях, когда в хромосоме имеется несколько дуплицированных копий исходного гена, сохранивших похожую последовательность нуклеотидов. В результате неравного кроссинговера в одной из рекомбинантных хромосом происходит дупликация , а в другой - делеция .
Связь мутаций с репарацией ДНК
Спонтанные повреждения ДНК встречаются довольно часто, такие события имеют место в каждой клетке. Для устранения последствий подобных повреждений имеется специальные репарационные механизмы (например, ошибочный участок ДНК вырезается и на этом месте восстанавливается исходный). Мутации возникают лишь тогда, когда репарационный механизм по каким-то причинам не работает или не справляется с устранением повреждений. Мутации, возникающие в генах, кодирующих белки, ответственные за репарацию, могут приводить к многократному повышению (мутаторный эффект) или понижению (антимутаторный эффект) частоты мутирования других генов. Так, мутации генов многих ферментов системы эксцизионной репарации приводят к резкому повышению частоты соматических мутаций у человека, а это, в свою очередь, приводит к развитию пигментной ксеродермы и злокачественных опухолей покровов.
Мутагены
Существуют факторы, способные заметно увеличить частоту мутаций - мутагенные факторы . К ним относятся:
- химические мутагены - вещества, вызывающие мутации,
- физические мутагены - ионизирующие излучения , в том числе естественного радиационного фона, ультрафиолетовое излучение , высокая температура и др.,
- биологические мутагены - например, ретровирусы , ретротранспозоны .
Классификации мутаций
Существует несколько классификаций мутаций по различным критериям. Мёллер предложил делить мутации по характеру изменения функционирования гена на гипоморфные (измененные аллели действуют в том же направлении, что и аллели дикого типа; синтезируется лишь меньше белкового продукта), аморфные (мутация выглядит, как полная потеря функции гена, например, мутация white у Drosophila), антиморфные (мутантный признак изменяется, например, окраска зерна кукурузы меняется с пурпурной на бурую) и неоморфные .
В современной учебной литературе используется и более формальная классификация, основанная на характере изменения структуры отдельных генов, хромосом и генома в целом. В рамках этой классификации различают следующие виды мутаций:
- геномные ;
- хромосомные ;
- генные .
Последствия мутаций для клетки и организма
Мутации, которые ухудшают деятельность клетки в многоклеточном организме, часто приводят к уничтожению клетки (в частности, к программируемой смерти клетки, - апоптозу). Если внутри- и внеклеточные защитные механизмы не распознали мутацию и клетка прошла деление, то мутантный ген передастся всем потомкам клетки и, чаще всего, приводит к тому, что все эти клетки начинают функционировать иначе.
Кроме того, закономерно различается частота мутирования разных генов и разных участков внутри одного гена. Также известно, что высшие организмы используют «целенаправленные» (то есть происходящие в определенных участках ДНК) мутации в механизмах иммунитета . С их помощью создаётся разнообразие клонов лимфоцитов , среди которых в результате всегда находятся клетки, способные дать иммунный ответ на новую, неизвестную для организма болезнь. Подходящие лимфоциты подвергаются положительной селекции , в результате возникает иммунологическая память. (В работах Юрия Чайковского говорится и о других видах направленных мутаций.)
Генные мутации - изменение строения одного гена. Это изменение в последовательности нуклеотидов: выпадение, вставка, замена и т.п. Например, замена а на т. Причины - нарушения при удвоении (репликации) ДНК
Генные мутации представляют собой молекулярные, не видимые в световом микроскопе изменения структуры ДНК. К мутациям генов относятся любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от их локализации и влияния на жизнеспособность. Некоторые мутации не оказывают никакого влияния на структуру и функцию соответствующего белка. Другая (большая) часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии.
Наиболее частыми моногенными заболеваниями являются у человека являются: муковисцидоз, гемохроматоз, адрено-генитальный синдром, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатии Дюшенна-Беккера и ряд других заболеваний. Клинически они проявляются признаками нарушений обмена веществ (метаболизма) в организме. Мутация может заключаться:
1) в замене основания в кодоне, это так называемая миссенсмутация (от англ, mis - ложный, неправильный + лат. sensus - смысл) - замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводящая к замене аминокислоты в полипептиде;
2) в таком изменении кодонов, которое приведет к остановке считывания информации, это так называемая нонсенсмутация (от лат. non - нет + sensus - смысл) — замена нуклеотида в кодирующей части гена, приводит к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции;
3) нарушении считывания информации, сдвиге рамки считывания, называемом фреймшифтом (от англ. frame - рамка + shift: - сдвиг, перемещение), когда молекулярные изменения ДНК приводят к изменению триплетов в процессе трансляции полипептидной цепи.
Известны и другие типы генных мутаций. По типу молекулярных изменений выделяют:
делении (от лат. deletio - уничтожение), когда происходит утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;
дупликации (от лат. duplicatio - удвоение), т.е. удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов;
инверсии (от лат. inversio - перевертывание), т.е. поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нукпеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;
инсерции (от лат. insertio - прикрепление), т.е. вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.
Молекулярные изменения, затрагивающие от одного до нескольких нуклеотидов, рассматривают как точечную мутацию.
Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она 1) приводит к изменению генетической информации, 2) может передаваться от поколения к поколению.
Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающихся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний.
Например, ген, контролирующий группу крови системы АВ0. имеет три аллеля: 0, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Группа крови системы АВ0 является классическим примером генетической изменчивости нормальных признаков человека.
Именно генные мутации обусловливают развитие большинства Ласледственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными, или моногенными, болезнями, Т. е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена.
Геномные и хромосомные мутации
Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней. К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются цитогенетическими методами.
Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 и т.д.).
Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.).
У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидии являются летальными мутациями.
К наиболее частым геномным мутациям относятся:
трисомия — наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, ХХY, ХYY);
моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совместимая с жизнью, - моносомия по Х-хромосоме - приводит (к синдрому Шерешевского-Тернера (45, Х0).
Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая — моносомная .
Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (т. е. в клетке присутствует три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомая зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.
Хромосомные мутации - это структурные изменения отдельных хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные.
Внутрихромосомные мутации — это аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся:
— делеции (от лат. deletio — уничтожение) - утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального. Это может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий развития (например, деления в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс известен как синдром «кошачьего крика», поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье;
— инверсии (от лат. inversio — перевертывание). В результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается только порядок расположения генов;
— дупликации (от лат duplicatio — удвоение) — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по одному из коротких плеч 9-й хромосомы обуслошшвает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).
Схемы наиболее частых хромосомных аберраций:
Делении: 1 - концевая; 2 - интерстициальная. Инверсии: 1 - перицентрическая (с захватом центромеры); 2 - парацентрическая (в пределах одного плеча хромосомы)
Межхромосомные мутации, или мутации перестройки — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации (от лат. tгаns — за, через + locus — место). Это:
Реципрокная транслокация, когда две хромосомы обмениваются своими фрагментами;
Нереципрокная транслокация, когда фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую;
- «центрическое» слияние (робертсоновская транслокация) - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.
При поперечном разрыве хроматид через центромеры «сестринские» хроматиды становятся «зеркальными» плечами двух разных хромосом, содержащих одинаковые наборы генов. Такие хромосомы называют изохромосомами. Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации и изохромосомы связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими разломами.
Наследственная патология как результат наследственной изменчивости
Наличие общих видовых признаков позволяет объединять всех людей на земле в единый вид Homo sapiens. Тем не менее мы без труда, одним взглядом выделяем лицо знакомого нам человека в толпе незнакомых людей. Чрезвычайное разнообразие людей — как внутри групповое (например, разнообразие в пределах этноса), так и межгрупповое — обусловлено генетическим их отличием. В настоящее время считается, что вся внутривидовая изменчивость обусловлена различными генотипами, возникающими и поддерживаемыми естественным отбором.
Известно, что гаплоидный геном человека содержит 3,3х10 9 пар нуклеотидных остатков, что теоретически позволяет иметь до 6-10 млн генов. Вместе с тем данные современных исследований свидетельствуют, что в геноме человека содержится примерно 30-40 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более чем один аллель, т. е. являются полиморфными.
Концепция наследственного полиморфизма была сформулирована Э. Фордом в 1940 г. для объяснения существования в популяции двух или более различающихся форм, когда частота наиболее редкой из них не может быть объяснена только мутационными событиями. Поскольку мутация гена является редким событием (1х10 6), частоту мутантного аллеля, составляющую более 1%, можно объяснить только его постепенным накоплением в популяции за счет селективных преимуществ носителей данной мутации.
Многочисленность расщепляющихся локусов, многочисленность аллелей в каждом из них наряду с явлением рекомбинации создает неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. Расчеты свидетельствуют, что за всю историю человечества на земном шаре не было, нет и в обозримом будущем не встретится генетического повторения, т.е. каждый рожденный человек является уникальным явлением во Вселенной. Неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности развития заболевания у каждого конкретного человека.
Человечество эволюционировало как группы изолированных популяций, длительное время проживающих в одних и тех же условиях окружающей среды, включая климатогеографические характеристики, характер питания, возбудителей болезней, культурные традиции и т.д. Это привело к закреплению в популяции специфических для каждой из них сочетаний нормальных аллелей, наиболее адекватных условиям среды. В связи с постепенным расширением ареала обитания, интенсивными миграциями, переселением народов возникают ситуации, когда полезные в определенных условиях сочетания конкретных нормальных генов в других условиях не обеспечивают оптимальное функционирование некоторых систем организма. Это приводит к тому, что часть наследственной изменчивости, обусловленная неблагоприятным сочетанием непатологических генов человека, становится основой развития так называемым болезней с наследственным предрасположением.
Кроме того, у человека как социального существа естественный отбор со временем протекал во все более специфических формах, что также расширяло наследственное разнообразие. Сохранялось то, что могло отметаться у животных, или, наоборот, терялось то, что животные сохраняли. Так, полноценное обеспечение потребностей в витамине С привело в процессе эволюции к утере гена L-гулонодактоноксидазы, катализирующей синтез аскорбиновой кислоты. В процессе эволюции человечество приобретало и нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Например, у человека в процессе эволюции появились гены, определяющие чувствительность к дифтерийному токсину или к вирусу полиомиелита.
Таким образом, у человека, как и у любого другого биологического вида, нет резкой грани между наследственной изменчивостью, ведущей к нормальным вариациям признаков, и наследственной изменчивостью, обусловливающей возникновение наследственных болезней. Человек, став биологическим видом Homo sapiens, как бы заплатил за «разумность» своего вида накоплением патологических мутаций. Это положение лежит в основе одной из главных концепций медицинской генетики об эволюционном накоплении патологических мутации в популяциях человека.
Наследственная изменчивость популяций человека, как поддерживаемая, так и уменьшаемая естественным отбором, формирует так называемый генетический груз.
Некоторые патологические мутации могут в течение исторически длительного времени сохраняться и распространяться в популяциях, обусловливая гак называемый сегрегационный генетический груз; другие патологические мутации возникают в каждом поколении как результат новых изменений наследственной структуры, создавая мутационный груз.
Отрицательный эффект генетического груза проявляется повышенной летальностью (гибель гамет, зигот, эмбрионов и детей), снижением фертильности (уменьшенное воспроизводство потомства), уменьшением продолжительности жизни, социальной дизадаптацией и инвалидизацией, а также обусловливает повышенную необходимость в медицинской помощи.
Английский генетик Дж.Ходдейн был первым, кто привлек внимание исследователей к существованию генетического груза, хотя сам термин был предложен Г. Меллером еще в конце 40-х гг. Смысл понятия «генетический груз» связан с высокой степенью генетической изменчивости, необходимой биологическому виду для того, чтобы иметь возможность приспосабливаться к изменяющимся условиям среды.
Вкратце о мутации и ее связи с эволюцией
У каждого человека есть желание быть кем-то особенным, уникальной личностью с уникальными способностями, поражающими окружающих своей силой и необходимостью. Создаются фильмы, такие как «Люди Х», о мутантах, в которых произошел скачек эволюции. Такие фильмы еще больше подпитывают человеческую жажду уникальности и превосходства. Но что опасного в том, чтобы мечтать об уникальных способностях, «подаренных эволюцией»? Сама идея, что мутации – это естественный скачек эволюции, в корне является заблуждением. Давайте рассмотрим вкратце, что такое мутация, и какие последствия она несет за собой.
Что такое мутация? Основное определение.
Мутация» является переменой или видоизменением в цепочке ДНК. Мутации бывают приносящими вред, или предположительно хорошими, но все без исключения имеют ввиду определенные изменения в ряде букв генома, а точнее в ряде базовых пар генома. Отдельно замеченная мутация может выглядеть как простая перемена букв, к примеру, Т вместо С, добавление в ряд дополнительных букв, или изъятие (делеция) нескольких букв. Обычные не сложные мутации наблюдаются чаще всего. Реже встречаются мутации сложные, где дублируется целый ген, а еще реже мутации, в которых происходит глобальная перестановка миллионов базовых пар в плече хромосомы.
Что такое мутация? Причина генетических различий между людьми?
Сложно поверить, что все существующие на сегодняшний день генетические вариации между людьми произведены мутациями. Существует большая разница между случайной мутацией и «осознанно задуманной вариацией». Большие группы людей имеют различие в геноме на одну букву. Это говорит о том, что разнообразие среди людей, задумано Разумной Личностью. А вот частое появление сложных глобальных уникальных делеций в разных группах людей везде в мире доказывает быстроту вырождения или искажения генома по причине мутаций. Но вот вопрос, способны ли мутации создавать новую информацию?
Что такое мутация? Создание новой информации?
В Теории эволюции прописано обязательное требование, чтобы существовал некий процесс производства принципиально новой информации, которая ранее не существовала. Но изучив геном, мы наблюдаем аж четыре измерения и переполнение мета-информацией, что абсолютно исключает потенциальные изменения.
Также, неодарвинистские идеи, проталкивают мысль, что только мутационные изменения приводят к развитию приспособленности живых существ к внешним обстоятельствам. Но в жизни мы видим множество примеров, которые не только не подтверждают эту идею, но и противоречат ей. Чаще всего мутации лишают организм сильных сторон и сокращают шансы на выживание или полноценную жизнь.
Что какое мутация? Приобретенный иммунитет?
Эволюционисты не редко апеллируют к такому понятию, как приобретенный иммунитет. Они считают его примером развития «новых» генов (качеств), которые приобретаются в результате мутации. Но видоизменения ДНК по причине приобретенного иммунитета появляются запрограммированным способом и только в ограниченной подсистеме клеток, входящих в состав иммунной системы, также эти изменения не передаются по наследству. Это говорит о Разумном Замысле, а не случайных эволюционных процессах.
Что такое мутация? Это, вопреки ошибочным представлениям, не всегда нечто страшное или опасное для жизни. Под термином подразумевают изменение генетического материала, происходящее под влиянием внешних мутагенов или собственно среды организма. Такие изменения могут быть полезными, не влиять на функции внутренних систем или же, наоборот, приводить к серьезным патологиям.
Разновидности мутаций
Принято подразделять мутации на геномные, хромосомные и генные. О них и поговорим более детально. Геномные мутации - это изменения в структуре наследственного материала, кардинальным образом влияющие на геном. К ним относятся, прежде всего, увеличение или уменьшение числа хромосом. Геномные мутации - это патологии, часто встречающиеся в растительном и животном мире. У человека обнаружено только три их разновидности.
Хромосомные мутации - это стойкие скачкообразные изменения. Они связаны со структурой нуклеопротеидной единицы. К ним относится: делеция - выпадение участка хромосомы, транслокация - перемещение группы генов с одной хромосомы на другую, инверсия - полный поворот небольшого фрагмента. Генные мутации - это наиболее частая разновидность изменения генетического материала. Встречается гораздо чаще, чем хромосомная.
Полезные и нейтральные мутации
К безвредным мутациям, которые встречаются у людей, относятся гетерохромия (радужки глаз разного цвета), транспозиция внутренних органов, аномально высокая плотность костей. Существуют также полезные видоизменения. Например, иммунитет к СПИДу, малярии, тетрохроматическое зрение, гипосомния (снижение потребности во сне).
Последствия геномных мутаций
Геномные мутации - это причины самых серьезных генетических патологий. Из-за изменения числа хромосом организм не может нормально развиваться. Геномные мутации почти всегда приводят к умственной отсталости. К ним относится трисомия 21-ой хромосомы - наличие трех копий вместо нормальных двух. Она является причиной синдрома Дауна. Дети с этим заболеванием испытывают трудности в учебе, отстают в психическом и эмоциональном развитии. Перспективы их полноценной жизни зависят, прежде всего, от степени умственной отсталости и эффективности занятий с больным.
Еще одно страшное отклонение - моносомия Х-хромосомы (наличие одной копии вместо двух). Приводит к другой тяжелой патологии - синдрому Шерешевского-Тернера. Страдают этим заболеванием только девочки. К основным симптомам относят низкий рост, половое недоразвитие. Часто имеет место легкая форма олигофрении. Для лечения применяются стероиды и половые гормоны. Как видно, геномная мутация - это причина тяжелейших патологий развития.
Некоторые хромосомные патологии
Наследственные болезни, вызванные мутацией сразу нескольких генов или любым нарушением структуры хромосомы, называют хромосомными заболеваниями. Самая распространенная из них - синдром Ангельмана. Это наследственное заболевание вызвано отсутствием нескольких генов 15-ой материнской хромосомы. Болезнь проявляется в раннем возрасте. Первые признаки - снижение аппетита, отсутствие или бедность речи, постоянная беспричинная улыбка. Дети с этой патологией испытывают трудности с обучением и общением. Тип наследования недуга до сих пор изучается.
Сходное с синдромом Ангельмана заболевание - синдром Прадера-Вилли. Здесь также имеет место отсутствие генов 15-ой хромосомы, только не материнской, а отцовской. Основные симптомы: ожирение, гиперсомния, косоглазие, низкий рост, задержка психического развития. Это заболевание сложно диагностировать без генетического анализа. Как и для многих наследственных заболеваний, полноценная терапия не разработана.
Некоторые генные заболевания
К генным заболеваниям относятся нарушения обмена веществ, которые вызывает моногенная мутация. Это нарушения метаболизма углеводов, белков, липидов, синтеза аминокислот. Знакомое многим заболевание, фенилкетонурия, вызвано мутацией единственного из многих генов 12-ой хромосомы. В результате изменения одна из незаменимых аминокислот фенилаланин не превращается в тирозин. Больным этим генетическим заболеванием приходится избегать любых пищевых продуктов, содержащих даже незначительное количество фенилаланина.
Одно из самых серьезных заболеваний соединительной ткани, фибродисплазия, также вызвано моногенной мутацией на 2-ой хромосоме. У больных мышцы и связки со временем закостеневают. Течение заболевания очень тяжелое. Полноценное лечение не разработано. Тип передачи по наследству - аутосомно-доминантный. Еще одним опасным недугом является болезнь Вильсона - редкая патология, которая проявляется нарушением метаболизма меди. Болезнь вызывает мутация гена на 13-ой хромосоме. Заболевание проявляется накоплением меди в нервной ткани, почках, печени, роговице глаз. На краях радужной оболочки можно заметить так называемые кольца Кайзера-Флейшнера - важный симптом при диагностике. Обычно первый признак наличия синдрома Вильсона - нарушения в работе печени, ее патологическое увеличение (гепатомегалия), цирроз.
Как видно из этих примеров, генная мутация - это часто причина серьезных и на данный момент неизлечимых заболеваний.
Генные мутации происходят на молекулярном уровне и затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов внутри отдельного гена. Этот тип мутаций можно разделить на две большие группы. Первую из них обуславливает сдвиг рамки считывания. Ко второй группе относят генные мутации, связанные с заменой пар оснований. Последние составляют не более 20% спонтанных мутаций, остальные 80% мутаций происходят в результате различных делеций и вставок.
Мутации со сдвигом рамки считывания представляют собой вставки или выпадения одной или нескольких пар нуклеотидов. В зависимости от места нарушения изменяется то или иное количество кодонов. Соответственно в белке могут появиться дополнительные аминокислоты или измениться их последовательность. Большая часть мутаций этого типа обнаружена в молекулах ДНК, состоящих из одинаковых оснований.
Типы замены осно ваний :
Транзиции заключаются в замене одного пуринового на пуриновое основание или одного пиримидинового на пиримидиновое основание
Трансверсии , при которых пуриновое основание меняется на пиримидиновое или наоборот.
Значимость генных мутаций для жизнеспособности организма неодинакова. Различные изменения в нуклеотидной последовательности ДНК по-разному проявляются в фенотипе. Некоторые «молчащие мутации» не оказывают влияния на структуру и функцию белка. Примером такой мутации может служить замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислот.
По функциональному значению выделяют генные мутации:
ведущие к полной потере функции;
в результате которых происходят количественные изменения мРНК и первичных белковых продуктов;
доминантно-негативные, изменяющие свойства белковых молекул таким образом, что они оказывают повреждающее действие на жизнедеятельность клеток.
Наибольшим повреждающим действием обладают так называемые нон сенс-мутации , связанные с появлением кодонов-терминаторов, вызывающих остановку синтеза белка. Причем, чем ближе мутации к 5"-концу гена (к началу транскрипции), тем короче будут белковые молекулы. Делеции или инсерции (вставки), некратные трем нуклеотидам и, следовательно, вызывающие сдвиг рамки считывания, могут также приводить к преждевременному окончанию синтеза белка или к образованию бессмысленного белка, который быстро деградирует.
Миссенс-мутации связаны с заменой нуклеотидов в кодирующей части гена. Фенотипически проявляется в виде замены аминокислоты в белке. В зависимости от природы аминокислот и функциональной значимости нарушенного участка, наблюдается полная или частичная потеря функциональной активности белка.
Сплайсинговые мутации затрагивают сайты на стыке экзонов и интронов и сопровождаются либо вырезанием экзона и образованием делегированного белка, либо вырезанием интронной области и трансляцией бессмысленного измененного белка. Как правило, такие мутации обусловливают тяжелое течение болезни.
Регуляторные мутации связаны с количественным нарушением в регуляторных областях гена. Они не приводят к изменениям структуры и функции белков. Фенотипическое проявление таких мутаций определяется пороговым уровнем концентрации белка, при котором еще сохраняется его функция.
Динамические мутации или мутации экспансии представляют собой патологическое увеличение числа тринуклеотидных повторов, локализованных в кодирующих и регуляторных частях гена. Многие тринуклеотидные последовательности характеризуются высоким уровнем популяционной изменчивости. Фенотипическое нарушение проявляется в случае превышения определенного критического уровня по числу повторов.
Хромосомные мутации
Этот тип мутаций объединяет хромосомные нарушения, связанные с изменением структур хромосом (хромосомные аберрации).
Хромосомные аберрации можно классифицировать, используя различные подходы. В зависимости от того, в какой момент клеточного цикла - до или после репликации хромосом возникли перестройки - выделяют аберрации хромосомного ихроматидного типов. Аберрации хромосомного типа возникают на предсинтетической стадии - G 1 фазе, когда хромосома представлена однонитевой структурой. Аберрации хроматидного типа возникают после репликации хромосом в фазах S и G 2 и затрагивают структуру одной из хрома-тид. В результате хромосома на стадии метафазы содержит одну измененную и одну нормальную хроматиды.
Если же перестройка произошла после репликации и затронула обе хроматиды, появляется изохроматидная аберрация. Морфологически она неотличима от аберраций хромосомного типа, хотя по происхождению относятся к хроматидному типу. Среди аберраций хромосомного и хроматидного типов выделяют простые и обменные аберрации. В их основе лежат нарушения одной или нескольких хромосом. Простые аберрации - фрагменты (делеции) - возникают в результате простого разрыва хромосомы. В каждом случае при этом образуется 2 типа фрагментов - центрические и ацентрические. Различают терминальные (концевые) и интерстициальные (средних участков хромосом) делеции или фрагменты.
Обменные аберрации очень разнообразны. В их основе лежит обмен участками хромосом (или хроматид) между разными хромосомами (межхромосомный обмен) или внутри одной хромосомы (внутрихромосомный обмен) при перераспределении генетического материала. Обменные перестройки бывают двух типов: симметричные и асимметричные. Асимметричные обмены приводят к образованию полицентрических хромосом и ацентрических фрагментов. При симметричных же обменах происходит соединение ацентрических фрагментов с центрическими, в результате чего хромосомы, вовлеченные в обменную аберрацию, остаются моноцентрическими.
Внутрихромосомные обмены могут происходить как внутри одного (внутриплечевой обмен), так и между обоими плечами хромосомы (межплечевой обмен). Кроме того, обмены могут быть простыми и сложными, когда в процесс вовлечены несколько хромосом. В результате могут образоваться необычные и достаточно сложные конфигурации хромосом. Любой обмен (симметричный и асимметричный, межхромосомный и внутрихромосомный) может быть полным (реципрок ным) или неполным (нереципрок ным) . При полном обмене происходит соединение всех поврежденных участков, а при неполном обмене часть из них может остаться с открытым поврежденным участком.
Геномные мутации
Геномные мутации изменяют число хромосом. Такие изменения возникают обычно при нарушении распределения хромосом по дочерним клеткам.
Различают два основных типа геномных мутаций:
Полиплоидия и моноплоидия.
Анеуплодия.
При полиплоидии число наборов негомологичных хромосом в кариотипе отличается от двух (Зn; 4n и т.д.). Это результат нарушений в митотическом цикле, когда удвоение хромосом происходит без последующего деления ядра и клетки. Одной из причин подобного феномена может быть эндомитоз, при котором происходит блокирование ахроматического аппарата в клетке и сохранение ядерной мембраны в течение всего митотического цикла. Разновидностью эндомитоза является эндоредупликация - редупликация хромосом, происходящая вне клеточного деления. При эндоредуплика-ции как бы повторяются два следующих друг за другом S периода митотического цикла. В результате этого в последующем митозе будет наблюдаться двойной (тетраплоидный) набор хромосом. Такие мутации чаще всего приводят к гибели плода еще в эмбриогенезе. Триплоидия обнаруживается в 4%, а тетраплоидия приблизительно в 1% всех выкидышей. Для индивидуумов с такими кариотипами характерны многочисленные пороки развития, в том числе асимметричное телосложение, слабоумие, гермафродитизм. Тетраплоидные эмбрионы погибают на ранних сроках беременности, эмбрионы же с триплоидными клетками изредка выживают, но только если одновременно с триплоидными содержат клетки с нормальным кариотипом. Впервые синдром триплоидии (69, XXY) был обнаружен у человека в 60-хх гг. XX в. В литературе описано около 60 случаев триплоидии у детей. Максимальная продолжительность их жизни составила 7 дней.
Анеуплоидия - некратное гаплоидному уменьшение или увеличение числа хромосом (2n+1; 2n+2; 2n-1 и т.д.) - возникает в результате ненормального поведения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.
При нерасхождении хромосом на одной из стадий гаметогенеза в половых клетках могут оказаться лишние хромосомы. В результате при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами образуются зиготы 2n +1 - или трисомии по какой-либо из хромосом. Если же в гамете оказывается на одну хромосому меньше, то при последующем оплодотворении образуется зигота 2 n - 1, или моносомик по одной из хромосом. Нерасхождение может затронуть не одну, а несколько пар хромосом, что ведет к трисомии или моносомии по нескольким хромосомам. Часто лишние хромосомы обусловливают депрессию развития или гибель особи, их несущей.
Т Е М А № 6 Типы наследования у человека
Менделирующие признаки
Всем эукариотическим организмам присущи открытые Г.Менделем общие закономерности наследования признаков. Для их изучения необходимо вспомнить основные термины и понятия, используемые в генетике. Главный постулат Менделя, который он доказал в своих известных экспериментах на горохе огородном, состоит в том, что каждый признак определяется парой наследственных задатков, позже получивших название аллельных генов. С развитием хромосомной теории наследственности выяснилось, что аллельные гены находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и кодируют один и тот же признак. Пара аллельных генов может быть одинакова (АА) или (аа), тогда говорят, что особь гомозиготна по данному признаку. Если же аллельные гены в паре разные (Аа), то особь по данному признаку гетерозиготна. Совокупность генов данного организма называется генотипом. Правда часто под генотипом понимают одну или несколько пар аллельных генов, которые отвечают за один и тот же признак. Совокупность признаков данного организма называют фенотипом, фенотип формируется в результате взаимодействия генотипа с внешней средой.
Г. Мендель ввел понятия доминантных и рецессивных генов. Аллель, который определяет фенотип гетерозиготы, он назвал доминантным. Например, ген А в гетерозиготе Аа. Другой аллель, не проявляющий себя в гетерозиготном состоянии, назван им рецессивным. В нашем случае это ген а.
Основные закономерности наследования признаков по Менделю (закон единообразия гибридов первого поколения, расщепление на фенотипические классы гибридов второго поколения и независимого комбинирования генов) реализуются благодаря существованию закона чистоты гамет. Суть последнего состоит в том, что пара аллельных генов, определяющая тот или иной признак: а) никогда не смешивается; б) в процессе гаметогенеза расходится в разные гаметы, то есть в каждую из них попадает один ген из аллельной пары. Цитологически это обеспечивается мейозом: аллельные гены лежат в гомологичных хромосомах, которые в анафазе мейоза расходятся к разным полюсам и попадают в разные гаметы.
Генетика человека опирается на общие принципы, полученные первоначально в исследованиях на растениях и животных. Как и у них, у человека имеются менделирующие, т.е. наследуемые по законам, установленным Г. Meнделем, признаки. Для человека, как и для других эукариот, характерны все типы наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, наследование признаков, сцепленных с половыми хромосомами, и за счет взаимодействия неаллельных генов. Разработал Г.Мендель и основной метод генетики - гибридологический. Он основан на скрещивании особей одного вида, обладающих альтернативными признаками, и количественном анализе полученных фенотипических классов. Естественно, этот метод не может использоваться в генетике человека.
Первое описание аутосомно-доминантного наследования аномалий у человека дано в 1905 г. Фараби. Родословная была составлена для семьи с короткопалостью (брахидактилией). У больных укорочены и частично редуцированы фаланги пальцев рук и ног, кроме того, в результате укорочения конечностей, для них характерен низкий рост. Признак передается от одного из родителей примерно половине детей, независимо от пола. Анализ родословных других семей свидетельствует, что брахидактилия отсутствует среди потомства родителей, не являющихся носителями данного гена. Поскольку признак не может существовать в скрытом виде, следовательно, он является доминантным. А его проявления, независимо от пола, позволяют заключить, что он не сцеплен с полом. На основании изложенного, можно сделать вывод, что брахидактилия определяется геном, находящимся в аутосомах, и является доминантной патологией.
Использование генеалогического метода позволило выявить доминантные, не сцепленные с полом признаки у человека. Это - темный цвет глаз, вьющиеся волосы, переносица с горбинкой, прямой нос (кончик носа смотрит прямо), ямочка на подбородке, раннее облысение у мужчин, праворукость, способность свертывать язык в трубочку, белый локон надо лбом, «габсбургская губа» - нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот. По аутосомно-доминантному типу наследуются также некоторые патологические признаки человека: полидактилия или многопалость (когда на руке или ноге имеется от 6 до 9 пальцев), синдактилия (сращение мягких или костных тканей фаланг двух и более пальцев), брахидактилия (недоразвитость дистальных фаланг пальцев, приводящая к короткопалости), арахнодактилия (сильно удлиненные "паучьи" пальцы, один из симптомов синдрома Марфана), некоторые формы близорукости. Большинство носителей аутосомно-доминантной аномалии являются гетерозиготами. Иногда случается, что два носителя одной и той же доминантной аномалии вступают в брак и имеют детей. Тогда четверть из них будут гомозиготами по мутантному доминантному аллелю (АА). Многие случаи из медицинской практики указывают на то, что гомозиготы по доминантным аномалиям поражены тяжелее, чем гетерозиготы. Например, в браке между двумя носителями брахидактилии родился ребенок, у которого не только не доставало пальцев на руках и ногах, но и имелись множественные уродства скелета. Он умер в возрасте одного года. Другой ребенок в этой семье был гетерозиготным и имел обычные симптомы брахидактилии.
Аутосомно-рецессивные менделирующие признаки у человека определяются генами, локализованными в аутосомах, и могут проявиться у потомства в браке двух гетерозигот, двух рецессивных гомозигот или гетерозиготы и рецессивной гомозиготы. Исследования показывают, что большинство браков, среди потомков которых наблюдаются рецессивные заболевания, происходит между фенотипически нормальными гетерозиготами (Аа х Аа). В потомстве такого брака генотипы АА, Аа и аа будут представлены в соотношении 1:2:1, и вероятность того, что ребенок окажется пораженным, составит 25%. По аутосомно-рецессивному типу наследуются мягкие прямые волосы, курносый нос, светлые глаза, тонкая кожа и резус-отрицательная первая группы крови, многие болезни обмена веществ: фенилкетонурия, галактоземия, гистидинимия и др., а также пигментная ксеродерма.
Пигментная ксеродерма - одно из рецессивных заболеваний - относительно недавно привлекла внимание молекулярных биологов. Эта патология обусловлена неспособностью клеток кожи больного репарировать повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением. В результате развивается воспаление кожи, особенно на лице, с последующей атрофией. Наконец, развивается рак кожи, приводящий в отсутствие лечения к летальному исходу. У больных редким рецессивным заболеванием степень кровного родства между родителями обычно значительно выше среднего уровня в популяции. Как правило, родители наследуют этот ген от общего предка и являются гетерозиготами. Подавляющее большинство больных аутосомно-рецессивными заболеваниями - это дети двух гетерозигот.
Помимо аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного типов наследования у человека выявляются также неполное доминирование, кодоминированиеи сверхдоминирование.
Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением признака при гетерозиготном состоянии аллелей (Аа). Например, большой нос определяется двумя аллелями АА, маленький нос - аллелями аа, нормальный нос средних размеров - Аа. По типу неполного доминирования у человека наследуются выпуклость губ и размеры рта и глаз, расстояние между глазами.
Кодоминирование - это такое взаимодействие аллельных генов, при котором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно, то есть каждый аллель детерминирует свой признак. Наиболее удобно рассмотреть кодоминирование на примере наследования групп крови.
Группы крови системы АВ0 определяются тремя аллелями: А, В и 0. Причем аллели А и В являются доминантными, а аллель 0 - рецессивным. Попарное сочетание этих трех аллелей в генотипе дает четыре группы крови. Аллельные гены, определяющие группы крови, находятся в девятой паре хромосом человека и обозначаются соответственно: I A , I в и I°. Первая группа крови определяется наличием в генотипе двух рецессивных аллелей I° I°. Фенотипически это проявляется наличием в сыворотке крови антител альфа и бетта. Вторая группа крови может определяться двумя доминантными аллелями I A I A , если человек гомозиготен, или аллелями I A I°, если он гетерозиготен. Фенотипически вторая группа крови проявляется наличием на поверхности эритроцитов антигенов группы А и присутствием в сыворотке крови антител бетта. Третья группа определяется функционированием аллеля В. И в этом случае генотип может быть гетерозиготен (I в I°) или гомозиготен (I в I в). Фенотипически у людей с третьей группой крови на поверхности эритроцитов выявляются антигены В, а фракции белков крови содержат антитела альфа. Люди с четвертой группой крови сочетают в генотипе два доминантных аллеля АВ (I A I в), причем оба они функционируют: поверхность эритроцитов несет оба антигена (А и В), а сыворотка крови во избежание агглютинации соответствующих сывороточных белков альфа и бетта не содержит. Таким образом, люди с четвертой группой крови являют примеры кодоминирования, поскольку у них одновременно работают два доминантных аллельных гена.
Явление сверхдоминирования связано с тем, что в ряде случаев доминантные гены в гетерозиготном состоянии проявляются сильнее, чем в гомозиготном. Это понятие коррелирует с эффектом гетерозиса и связано с такими сложными признаками, как жизнеспособность, общая продолжительность жизни и др.
Таким образом, у человека, как и у остальных эукариот, известны все типы взаимодействия аллельных генов и большое количество менделирующих признаков, определяемых этими взаимодействиями. Используя менделевские законы наследования, можно рассчитать вероятность рождения детей с теми или иным моделирующими признаками.
Наиболее удобным методическим подходом к анализу наследования признаков в нескольких поколениях является генеалогический метод, основанный на построении родословных.
Взаимодействие генов
До сих пор мы рассматривали только признаки, контролируемые моногенно. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Зачастую признаки формируются при участии нескольких генов, взаимодействие между которыми отражается в фенотипе.
Примером сложного взаимодействия генов могут служить закономерности наследования системы резус-фактор: резус плюс (Rh +) и резус минус (Rh-). В 1939 г. при исследовании сыворотки крови женщины, родившей мертвый плод и имевшей в анамнезе переливание совместимой по АВ0 группе крови мужа, были обнаружены особые антитела, сходные с получаемыми при иммунизации экспериментальных животных эритроцитами макаки-резус. Выявленные у больной антитела получили название резус-антител, а ее группа крови - резус-отрицательной. Группа крови резус-положительная определяется присутствием на поверхности эритроцитов особой группы антигенов, кодируемых структурными генами, несущими информацию о мембранных полипептидах. Гены, определяющие резус-фактор, находятся в первой паре хромосом человека. Резус-положительная группа крови является доминантной, резус-отрицательная - рецессивной. Резус-положительные люди могу быть гетерозиготными (Rh + /Rh-) или гомозиготными (Rh + /Rh +). Резус-отрицательные - только гомозиготными (Rh-/Rh-).
Позже выяснилось, что антигены и антитела резус фактора имеют сложную структуру и состоят из трех компонентов. Условно антигены резус-фактора обозначают буквами латинского алфавита С, D, Е. На основе анализа генетических данных о наследовании резус-фактора в семьях и популяциях была сформулирована гипотеза о том, что каждый компонент резус-фактора определяется своим геном, что эти гены сцеплены вместе в один локус и имеют общий оператор или промотор, который регулирует их количественную экспрессию. Поскольку антигены обозначаются буквами С, D, Е, то такими же строчными буквами обозначают гены, отвечающие за синтез соответствующего компонента.
Генетические исследования в семьях показывают возможность кроссинговера между тремя генами в локусе резус-фактора у гетерозигот. Популяционные исследования выявили разнообразные фенотипы: CDE, CDe, cDE, cDe, CdE, Cde, cdE, cde. Взаимодействия между генами, определяющими резус-фактор, сложные. По всей видимости, главным фактором, определяющим резус-антиген, является антиген D. Он обладает гораздо большей иммуногенностью, чем антигены С и Е. Отрицательный резус-фактор выявляется у людей с генотипом d/d, положительный - у людей с генотипом DD и D/d. У гетерозигот CDe/Cde и Cde/cDe с сочетанием генов Cde в резус-локусе экспрессия фактора D изменяется, в результате чего формируется фенотип D u со слабой реакцией в ответ на введение резус-положительных антигенов. Следовательно, работа генов в резус локусе может регулироваться количественно, и фенотипическое проявление резус-фактора у резус-положительных людей бывает различным: большим или меньшим.
Несовместимость по резус-фактору плода и матери способна стать причиной развития патологии у плода или самопроизвольного выкидыша на ранних сроках беременности. С помощью специальных чувствительных методов удалось выявить, что во время родов около 1 мл крови плода может попадать в кровоток матери. Если мать - резус-отрицательная, а плод - резус-положительный, то после первых родов мать будет сенсибилизирована к резус-положительным антигенам. При последующих беременностях резус-несовместимым плодом титр анти-Rh-антител в ее крови может резко возрасти, и под влиянием их разрушающего действия у плода возникает характерная клиническая картина гемолитической патологии, выражающейся в анемии, желтухе или водянке.
В классической генетике наиболее изученными являются три типа взаимодействия неаллельных генов: эпистаз, комплементарность и полимерия. Они определяют многие наследуемые признаки человека.
Эпистаз - это такой тип взаимодействия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Различают эпистаз доминантный и рецессивный. Доминантный эпистаз проявляется в том, что доминантный аллель в гомозиготном (АА) или гетерозиготном (Аа) состоянии подавляет проявление другой пары аллелей. При рецессивном эпистазе ингибирующий ген в рецессивном гомозиготном состоянии (аа) не дает возможность проявиться эпистатируемому гену. Подавляющий ген называют супрессором или ингибитором, а подавляемый - гипостатическим. Этот тип взаимодействия наиболее характерен для генов, участвующих в регуляции онтогенеза и иммунных систем человека.
Примером рецессивного эпистаза у человека может служить «бомбейский феномен». В Индии была описана семья, в которой родители имели вторую (А0) и первую (00) группу крови, а их дети - четвертую (АВ) и первую (00). Чтобы ребенок в такой семье имел группу крови АВ, мать должна иметь группу крови В, но никак ни 0. Позже было выяснено, что в системе групп крови АВ0 имеются рецессивные гены-модификаторы, которые в гомозиготном состоянии подавляют экспрессию антигенов на поверхности эритроцитов. Например, человек с третьей группой крови должен иметь на поверхности эритроцитов антиген группы В, но эпистатирующий ген-супрессор в рецессивном гомозиготном состоянии (h/h) подавляет действие гена В, так что соответствующие антигены не образуются, и фенотипически проявляется группа крови 0. Описанный локус гена-супрессора не сцеплен с локусом АВ0. Гены-супрессоры наследуются независимо от генов, определяющих группы крови АВ0. Бомбейский феномен имеет частоту 1 на 13 000 среди индусов, говорящих на языке махарати и живущих в окрестностях Бомбея. Он распространен также в изоляте на острове Реюньон. По-видимому, признак детерминирован нарушением одного из ферментов, участвующих в синтезе антигена.
Комплементарность - это такой тип взаимодействия, при котором за признак отвечают несколько неаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей в их парах изменяет фенотипическое проявление признака. Но во всех случаях, когда гены расположены в разных парах хромосом, в основе расщеплений лежат цифровые законы, установленные Менделем.
Так, чтобы человек имел нормальный слух, необходима согласованная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или рецессивными аллелями. Нормальный слух развивается только в том случае, если каждый из этих генов имеет хотя бы один доминантный аллель в диплоидном наборе хромосом. Если хотя бы одна пара аллелей представлена рецессивной гомозиготой, то человек будет глухим. Поясним сказанное простым примером. Предположим, что нормальный слух формирует пара генов. В этом случае людям с нормальным слухом присущи генотипы ААВВ, ААВb, АаВВ, АаВb. Наследственная глухота определяется генотипами: ааbb, Ааbb, ААbb, ааВb, ааВВ. Используя законы Менделя для дигибридного скрещивания, легко рассчитать, что глухие родители (ааВВ х ААbb) могут иметь детей с нормальным слухом (АаВb), а нормально слышащие родители при соответствующем сочетании генотипов АаВb х АаВb с высокой долей вероятности (более 40%) - глухих детей.
Полимерия - обусловленность определенного признака несколькими парами неаллельных генов, обладающих одинаковым действием. Такие гены называются полимерными. Если число доминантных аллелей влияет на степень выраженности признака, полимерия именуется кумулятивной. Чем больше доминантных аллелей, тем более интенсивно выражен признак. По типу кумулятивной полимерии обычно наследуются признаки, которые можно выразить количественно: цвет кожи, цвет волос, рост.
Цвет кожи и волос человека, а также цвет радужной оболочки глаз обеспечивает пигмент меланин. Формируя окраску покровов, он предохраняет организм от воздействия ультрафиолетовых лучей. Существует два типа меланинов: эумеланин (черный и темно-коричневый) и феумеланин (желтый и рыжий). Меланин синтезируется в клетках из аминокислоты тирозина в несколько этапов. Регуляция синтеза осуществляется многими путями и зависит, в частности, от скорости деления клеток. При ускорении митозов клеток в основании волоса образуется феумеланин, а при замедлении - эумеланин. Описаны некоторые формы злокачественного перерождения клеток кожного эпителия, сопровождающиеся накоплением меланина (меланомы).
Все цвета волос, за исключением рыжих, составляют непрерывный ряд от темного до светлого (соответственно уменьшению концентрации меланина) и наследуются полигенно по типу кумулятивной полимерии. Считается, что эти различия обусловлены чисто количественными изменениями в содержании эумеланина. Цвет рыжих волос зависит от наличия феумеланина. Окраска волос обычно меняется с возрастом и стабилизируется с наступлением половой зрелости.
Цвет радужной оболочки глаз определяют несколько факторов. С одной стороны, он зависит от присутствия гранул меланина, а с другой - от характера отражения света. Черный и коричневый цвета обусловлены многочисленными пигментными клетками в переднем слое радужной оболочки. В светлых глазах содержание пигмента значительно меньше. Преобладание голубого цвета в свете, отраженном от переднего слоя радужной оболочки, не содержащей пигмента, объясняется оптическим эффектом. Различное содержание пигмента, определяет весь диапазон цвета глаз.
По типу кумулятивной полимерии наследуется также пигментация кожи человека. На основе генетических исследований семей, члены которых имеют разную интенсивность кожной пигментации, предполагается, что цвет кожи человека определяют три или четыре пары генов.
Признание принципа взаимодействия генов наводит на мысль о том, что все гены так или иначе взаимосвязаны в своем действии. Если один ген оказывает влияние на работу других генов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких признаков. Такое множественное действие гена называют плейотропией . Наиболее ярким примером плейотропного действия гена у человека является синдром Марфана, уже упоминавшаяся аутосомно-доминантная патология. Арахнодактилия ("паучьи" пальцы) - один из симптомов синдрома Марфана. Другими симптомами являются высокий рост из-за сильного удлинения конечностей, гиперподвижность суставов, ведущий к близорукости, подвывих хрусталика и аневризм аорты. Синдром с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. В основе указанных симптомов лежит дефект развития соединительной ткани, возникающий на ранних этапах онтогенеза и приводящий к множественным фенотипическим проявлениям.
Плейотропным действием обладают многие наледственные патологии. Определенные этапы метаболизма обеспечивают гены. Продукты метаболических реакций, в свою очередь регулируют, а возможно, и контролируют другие метаболические реакции. Поэтому нарушения метаболизма на одном этапе отразятся на последующих этапах, так что нарушение экспрессии одного гена окажет влияние на несколько элементарных признаков.
Наследственность и среда
Фенотипическое проявление признака определяется генами, отвечающими за этот признак, взаимодействием детерминирующих с другими генами и условиями внешней среды. Следовательно, степень фенотипической выраженности детерминированного признака (экспрессивность ) может изменяться: усиливаться или ослабляться. Для многих доминантных признаков характерно, что ген проявляется у всех гетерозигот, но в разной степени. Многие доминантные заболевания обнаруживают значительную индивидуальную изменчивость и по возрасту начала, и по тяжести проявления, и внутри одной семьи, и в разных семьях.
В ряде случаев признак может вообще не выражаться фенотипически, несмотря на генотипическую предопределенность. Частота фенотипического проявления данного гена среди его носителей называется пенетрантностью и выражается в процентах. Пенетрантность бывает полной, если признак проявляется у всех носителей данного гена (100%), и неполной, если признак проявляется только у части носителей. В случае неполной пенетрантности иногда при передаче признака одно поколение пропускается, хотя лишенный его индивид, судя по родословной, должен быть гетерозиготным. Пе-нетрантность - это статистическое понятие. Оценка ее величины часто зависит от применяемых методов обследования.
Генетика пола
Из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека 22 пары одинаковы у мужчин и женщин (аутосомы), а одна пара, называемая половой, у разных полов отличается: у женщин - XX, у мужчин - XY. Половые хромосомы представлены в каждой соматической клетке индивида. При образовании гамет во время мейоза гомологичные половые хромосомы расходятся в разные половые клетки. Следовательно, каждая яйцеклетка помимо 22 аутосом несет одну половую хромосому X. Все сперматозоиды также имеют гаплоидный набор хромосом, из которых 22 - аутосомы, а одна - половая. Половина сперматозоидов содержит X, другая половина - Y хромосому.
Поскольку женские половые хромосомы одинаковы и все яйцеклетки несут Х-хромосому, то женский пол у человека называют гомогаметным. Мужской же пол из-за различия половых хромосом (X или Y) в сперматозоидах именуют гетерогаметным.
Пол человека определяется в момент оплодотворения. Женщина имеет один тип гамет - X, мужчина - два типа гамет: X и Y, причем, согласно законам мейоза, образуются они в равной пропорции. При оплодотворении хромосомные наборы гамет объединяются. Напомним, что зигота содержит 22 пары аутосом и одну пару половых хромосом. Если яйцеклетку оплодотворил сперматозоид с Х-хромосомой, то в зиготе пара половых хромосом будет XX, из нее разовьется девочка. Если же оплодотворение произвел сперматозоид с Y-хромосомой, то набор половых хромосом в зиготе - XY. Такая зигота даст начало мужскому организму. Таким образом, пол будущего ребенка определяет гетерогаметный по половым хромосомам мужчина. Соотношение полов при рождении, по данным статистики, соответствует примерно 1:1.
Хромосомное определение пола - не единственный уровень половой дифференцировки. Большую роль в этом процессе у человека играет гормональная регуляция, происходящая с помощью половых гормонов, которые синтезируются половыми железами.
Закладка половых органов человека начинается у пятинедельного эмбриона. В зачатки гонад из желточного мешка мигрируют первичные клетки зародышевого пути, которые, размножаясь митозом, дифференцируются в гонии и становятся предшественниками гамет. У зародышей обоих полов миграция проходит одинаково. Если же в клетках зачатков гонад присутствует Y-хромосома, то начинают развиваться семенники, причем начало дифференцировки связано с функционированием эухроматинового района Y-хромосомы. Если же Y-хромосома отсутствует, то развиваются яичники, что соответствует женскому типу.
Человек по своей природе бисексуален. Зачатки половой системы одинаковы у зародышей обоих полов. Если активность Y - хромосомы подавлена, то зачатки половых органов развиваются по женскому типу. При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые органы.
Тип вторичных половых признаков обусловлен дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери лежащие в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (тестостерон), которые участвуют в регуляции развития особи по мужскому типу. Одновременно в семенниках в клетках Сертоли синтезируется гормон, ингибирующий дифференцировку мюллеровых протоков. Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все гормоны, действующие на зачатки внешних и внутренних половых органов, «срабатывают» в определенное время в заданном месте.
В настоящее время описано около 20 разнообразных дефектов генов, которые при нормальном (XY) кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых признаков, (гермафродитизму). Эти мутации связаны с нарушением: а) синтеза половых гормонов; б) восприимчивости рецепторов к ним; в) работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов и т.д.
Наследование признаков, сцепленных с полом
Х- и Y-хромосомы гомологичны, поскольку обладают общими гомологичными участками, где локализованы аллельные гены. Однако, несмотря на гомологию отдельных локусов, эти хромосомы различаются по морфологии. Ведь, помимо общих участков, они несут большой набор различающихся генов. В Х-хромосоме лежат гены, которых нет в Y-хромосоме, а ряд генов Y-хромосомы отсутствуют в Х-хромосоме. Таким образом, у мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в гомологичной хромосоме. В таком случае признак определяется не парой аллельных генов, как обычный менделирующий признак, а только одним аллелем. Подобное состояние гена называется гемизиготным, а признаки, развитие которых обусловлено одиночным аллелем, расположенным в одной из альтернативных половых хромосом, получили название сцепленных с полом. Она преимущественно развиваются у одного из двух полов и по-разному наследуются у мужчин и женщин.
Признаки, сцепленные с Х-хромосомой, могут быть рецессивными и доминантными. К рецессивным относятся: гемофилия, дальтонизм (неспособность различать красный и зеленый цвета), атрофия зрительного нерва и миопатия Дюшена. К доминантным - рахит, не поддающийся лечению витамином Д, и темная эмаль зубов.
Рассмотрим наследование, сцепленное с Х-хромосомой, на примере рецессивного гена гемофилии. У мужчины ген гемофилии, локализованный в Х-хромосоме, не имеет аллеля в Y-xpoмосоме, то есть находится в гемизиготном состоянии. Следовательно, несмотря на то, что признак рецессивный, у мужчин он проявляется:
N - ген нормальной свертываемости крови,
h - ген гемофилии;
X h Y - мужчина с гемофилией;
X N Y - мужчина здоров.
У женщин признак определяется парой аллельных генов в половых хромосомах XX, следовательно, гемофилия может проявиться только в гомозиготном состоянии:
X N X N - женщина здорова.
X N X h - гетерозиготная женщина, носительница гена гемофилии, здорова,
X h X h - женщина с гемофилией.
Законы передачи признаков, сцепленных с Х-хромосомами, были впервые изучены Т. Морганом.
Помимо Х-сцепленных, у мужчин имеются Y-сцепленные признаки. Они называются голандрическими. Определяющие их гены локализованы в тех районах Y-хромосом, которые не имеют аналогов в Х-хромосомах. Голандрические признаки также определяются только одним аллелем, а поскольку их гены находятся только в Y-хромосоме, то выявляются они у мужчин и передаются от отца к сыну, вернее - ко всем сыновьям. К голандрическим признакам относятся: волосатость ушей, перепонки между пальцами ног, ихтиоз (кожа имеет глубокую исчерченность и напоминает рыбью чешую).
Гомологичные районы Х- и Y-хромосом содержат аллельные гены, с равной вероятностью встречающиеся у лиц мужского и женского пола.
К числу определяемых ими признакам относятся общая цветовая слепота (отсутствие цветового зрения) и пигментная ксеродерма. Оба эти признака являются рецессивными. Признаки, связанные с аллельными генами, находящимися в X- и Y-хромосомах, наследуются по классическим менделевским законам.
Наследование, ограниченное и контролируемое полом
Признаки человека, наследование которых каким-то образом связано с полом, подразделяются на несколько категорий.
Одна из категорий - признаки, ог раниченные полом . Их развитие обусловлено генами, расположенными в аутосомах обоих полов, но проявляющимися только у одного пола. Например, гены, определяющие ширину таза женщины, локализованы в аутосомах, наследуются и от отца и от матери, но проявляются только у женщин. То же касается возраста полового созревания девочек. Среди мужских признаков, ограниченных полом, можно назвать количество и распределение волосяного покрова на теле.
К иной категории относятся призна ки, контролируемые полом , или зависимые от пола. Развитие соматических признаков обусловлено генами, расположенными в аутосомах, проявляются они у мужчин и женщин, но по-разному. Например, у мужчин раннее облысение - признак доминантный, он проявляется как у доминантных гомозигот (Аа) так и у гетерозигот (Аа). У женщин этот признак рецессивный, он проявляется только у рецессивных гомозигот (аа). Поэтому лысых мужчин гораздо больше, чем женщин. Другим примером может служить подагра, у мужчин ее пенетрантность выше: 80% против 12% у женщин. Значит, чаще подагрой болеют мужчины. Экспрессивность признаков, контролируемых полом, обусловлена половыми гормонами. Например, тип певческого голоса (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируется половой конституцией. Начиная с периода полового созревания, признак находится под влиянием половых гормонов.
Сцепление генов и карты хромосом
Хромосомная теория наследственности была сформулирована и экспериментально доказана Т. Морганом и его сотрудниками. Согласно этой теории, гены находятся в хромосомах и расположены в них линейно. Гены, локализованные в одной хромосоме, называются сцепленными, наследуются вместе и образуют группу сцепления. Количество групп сцепления соответствует числу пар гомологичных хромосом. У человека 46 хромосом: 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом (XX или XY), следовательно, у женщин 23 группы сцепления, а у мужчин - 24, так как половые хромосомы мужчины (XY) не полностью гомологичны друг другу. Каждая из половых хромосом мужчины имеет гены, характерные только для Х- и только для Y-хромосомы, которым соответствуют группы сцепления Х- и Y-хромосомы.
Гены, локализованные в одной хромосоме и образующие группу сцепления, сцеплены не абсолютно. В зиготене профазы первого мейотического деления гомологичные хромосомы сливаются вместе с образованием бивалентов, затем в пахитене происходит кроссинговер-обмен участками между хроматидами гомологичных хромосом. Кроссинговер - обязательный процесс. Он осуществляется в каждой паре гомологичных хромосом. Чем дальше друг от друга расположены гены в хромосоме, тем чаще между ними происходит кроссинговер. Благодаря этому процессу, возрастает разнообразие сочетания генов в гаметах. Например, пара гомологичных хромосом содержит сцепленные гены АВ и ab. В профазе мейоза гомологичные хромосомы конъюгируют и образуют бивалент: АВ ab
Если кроссинговер между генами А и В не произойдет, то в результате мейоза образуется два типа некроссоверных гамет: АВ и ab. Если же кроссинговер состоится, то получатся кроссоверные гаметы: Ab иаВ, то есть группы сцепления изменятся. Чем более удалены друг от друга гены А и В, тем больше возрастает вероятность образования и, соответственно число кроссоверных гамет.
Если гены в большой хромосоме расположены на достаточном расстоянии друг от друга и между ними в мейозе происходят многочисленные перекресты, то они могут наследоваться независимо.
Открытие кроссинговера позволило Т. Моргану и сотрудникам его школы в первые два десятилетия XX века разработать принцип построения генетических карт хромосом. Явление сцепления было использовано ими для выяснения локализации генов, расположенных в одной хромосоме, и создания генных карт плодовой мушки Drosophila melanogaster. На генетических картах гены располагаются линейно друг за другом на определенном расстоянии. Расстояние между генами определяется в процентах кроссинговера, или в морганидах (1 % кроссинговера равен одной морганиде).
Для построения генетических карт у растений и животных проводят анализирующие скрещивания, в которых достаточно просто рассчитать процент особей, образовавшихся в результате кроссинговера, и построить генетическую карту по трем сцепленным генам. У человека анализ сцепления генов классическими методами невозможен, поскольку невозможны экспериментальные браки. Поэтому для изучения групп сцепления и составления карт хромосом человека используют другие методы, в первую очередь генеалогический, основанный на анализе родословных.
Т Е М А № 7 Наследственные заболевания человека
Проблема здоровья людей и генетика тесно взаимосвязаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, в то время как другие в этих или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов, заключенных в хромосомах.
В последние годы отмечаются быстрые темпы развития генетики человека и медицинской генетики. Это объясняется многими причинами и, прежде всего резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакториальные - 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. - хромосомные болезни и свыше 35 тыс. - генные болезни. Следует отметить, что число наследственных болезней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследственной патологии. В 1956 г. было известно 700 форм наследственных заболеваний, а к 1986 году число их увеличилось до 2000. В 1992 количество известных наследственных болезней и признаков возросло до 5710.
Все наследственные болезни делятся на три группы:
Генные (моногенные - в основе патологии одна пара аллельных генов)
Хромосомные
Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные).
Генные болезни человека
Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней - 1 на 10.000-40.000 и далее - низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.
Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:
организм.
мутантный аллель;
измененный первичный продукт;
цепь последующих биохимических процессов клетки;
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
синтез аномального белка;
выработка избыточного количества генного продукта;
отсутствие выработки первичного продукта;
выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, так и органы человека. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена.
К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ. Научной группой ВОЗ предложена следующая классификация:
1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);
наследственные нарушения обмена углеводов (галаюгоземия, гликогеновая
болезнь и др.);
болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-
Пика, болезнь Гоше и др.);
наследственные нарушения обмена стероидов;
наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра,
синдром Леша-Найяна и др.);
6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана,
мукополисахаридозы и др.);
7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);
болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические
анемии и др.);
наследственные нарушения обмена билирубина;
наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона
наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном
тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).
Рассмотрим наиболее часто встречающиеся и генетически наиболее изученные в настоящее время генные болезни.